A los fármacos se les puede considerar superhéroes del progreso y bienestar. Héroes anónimos, ya que la mayoría de los usuarios no conocemos el principio activo responsable del efecto biológico deseado. De hecho, los últimos datos reflejan que el desarrollo de nuevos medicamentos ha contribuido de forma significativa a la salud y la calidad de vida en el planeta, siendo responsable de un aumento del 73% de la esperanza de vida en países desarrollados. Sin embargo, muchas veces las moléculas que podrían llegar a ser fármacos, se desvían de su camino y se convierten en villanos debido a problemas inesperados durante su desarrollo, como una alta toxicidad o baja eficacia.
El desarrollo de nuevos fármacos es un proceso enormemente complejo; de media, llegar a comercializar un medicamento requiere entre 10-12 años y el coste de este proceso puede elevarse hasta los 2.500 millones de euros. A todo esto, hay que sumarle una elevadísima tasa de fracaso, alrededor del 90-95% de los potenciales medicamentos que se testean durante dicho proceso nunca verán la luz. Por eso, es necesario el uso de estrategias, herramientas como la Inteligencia Artificial, para ayudar a que los fármacos sean héroes anónimos.
Desarrollo de fármacos: una carrera de obstáculos
El desarrollo de fármacos puede verse como una carrera de obstáculos en la que muchas moléculas competidoras comienzan, pero muy pocas llegan al final. A modo de ejemplo, de unos 8.000 fármacos que se investigan, al final del camino llegan al mercado menos de 40 cada año.
El primer obstáculo que hay que superar es identificar y validar una posible diana terapéutica, es decir, encontrar aquella macromolécula biológica que de alguna forma es responsable o está involucrada en la enfermedad que nos interesa. Además de la identificación y validación, es necesario conseguir la estructura tridimensional (3D) de la diana ya que facilitará el siguiente paso, el diseño y/o identificación de un posible fármaco. Para ello se utilizan técnicas experimentales (difracción de rayos X o resonancia magnética nuclear) y computacionales (modelización), a las que se ha sumado en los últimos años, la Inteligencia Artificial, con algoritmos como el que se emplea en las diferentes versiones de AlphaFold, capaz de predecir con una increíble precisión la estructura 3D de las macromoleculeculas.
Una vez superado con éxito el primer obstáculo, la segunda etapa consiste en identificar y/o diseñar compuestos con actividad biológica frente a dicha diana. Este compuesto, llamado compuesto prototipo, es aquel que muestra en estudios experimentales (in vitro) una actividad biológica interesante. Es decir, que es capaz de unirse a la proteína (diana) anteriormente identificada.
Esta estructura inicial constituye el punto de partida para desarrollar moléculas relacionadas, hasta la obtención de una serie de candidatos mediante un proceso de optimización dirigido a mejorar no solo la actividad, sino también propiedades conocidas como de “tipo fármaco” (absorción oral, paso de la barrera hematoencefálica, toxicidad…).
Esta tercera fase se puede encarar empleando diferentes aproximaciones, clásica o computacional. Finalmente, uno de estos compuestos será el compuesto líder que pasará a fase preclínica. Esta fase consiste en la realización de estudios en modelos celulares y animales. El objetivo principal de esta fase es confirmar que el fármaco es lo suficientemente seguro y tiene el potencial terapéutico adecuado antes de comenzar los ensayos clínicos en humanos.
Finalmente, si el fármaco ha pasado con éxito todas estas fases y no se ha vuelto un villano, después de la evaluación y el visto bueno de las correspondientes agencias reguladoras del medicamento (FDA, EMA…), pasará a fase clínica, donde se probará en humanos, primero en voluntarios sanos (fase 1) y después en pacientes (fases 2 y 3). Los resultados, serán evaluados de nuevo por las agencias reguladoras que darán el visto bueno a la comercialización del fármaco si los resultados son positivos. Por último, en la fase de seguimiento (fase 4), una vez el fármaco ha sido comercializado, se continúan los estudios de seguridad, para analizar y examinar los efectos a largo plazo.
Estrategia para diseñar e identificar fármacos
En las últimas décadas se han desarrollado diferentes métodos computacionales para elevar la tasa de éxito, reducir los tiempos y el coste del proceso, como son el reposicionamiento y el cribado virtual, entre muchos otros. Sin embargo, aún queda mucho trabajo por recorrer en donde el uso de tecnologías innovadoras como las basadas en la inteligencia artificial (IA) serán transcendentales.
Reposicionamiento de fármacos
El reposicionamiento de fármacos consiste en encontrar nuevas indicaciones terapéuticas para los medicamentos ya utilizados en clínica. Es decir, utilizar viejos medicamentos para nuevas enfermedades. Es como cuando nuestros hermanos y hermanas pequeñas reutilizaban la ropa que dejábamos los mayores. Eso que siempre hemos considerado “ahorro” y ahora denominamos sostenibilidad: dar otro uso a las prendas.
Se estima que el 75% de los medicamentos pueden tener nuevos usos terapéuticos y que los fármacos en uso clínico podrían utilizarse hasta en 20 aplicaciones diferentes, de aquellas para las que fueron aprobados originalmente.
El reposicionamiento presenta ventajas frente al desarrollo clásico de un nuevo fármaco para una enfermedad determinada. En primer lugar, el riesgo de fracaso disminuye considerablemente, ya que el fármaco reposicionado ha demostrado ser seguro, al haber superado las fases clínicas y estar en uso para otra indicación. Además, los tiempos de desarrollo también se reducen ya que la mayor parte de los ensayos, estudios de seguridad e incluso desarrollo de formulaciones, están ya completados. Y, por último, se requiere una menor inversión.
Como ejemplos del éxito de la reutilización de fármacos se pueden citar el sildenafilo, originalmente desarrollado para tratar condiciones cardiovasculares, y que se aplica actualmente para tratar la disfunción eréctil. Otro ejemplo es la reutilización de la talidomida, que originalmente se utilizó como sedante, hasta que se descubrieron sus terribles efectos secundarios, y que ahora ha demostrado ser un tratamiento esencial para el mieloma múltiple.
Estrategias computacionales para el desarrollo de fármacos
Durante décadas, las herramientas computacionales han desempeñado un papel fundamental en la aceleración del desarrollo de fármacos. Estas estrategias se pueden clasificar en dos grandes áreas: bioinformática y quimioinformática.
La bioinformática se enfoca en el análisis de grandes volúmenes de datos de biología molecular, como estructuras macromoleculares, secuencias genómicas y resultados de estudios de genómica funcional. Una de sus principales aplicaciones es el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas, así como el modelado y la predicción de estructuras 3D.
Por otro lado, la quimioinformática se centra en el estudio de pequeñas moléculas, es decir, los posibles fármacos, y en su interacción con las dianas terapéuticas. Herramientas como el docking y la dinámica molecular permiten explorar y evaluar estas interacciones de manera precisa. Gracias a estas metodologías, los investigadores pueden analizar la afinidad y estabilidad de los compuestos, optimizando el proceso de descubrimiento de medicamentos.
La revolución de la Inteligencia Artificial en el desarrollo de fármacos
En los últimos años, la Inteligencia Artificial (IA) está transformando significativamente el desarrollo de fármacos. Un ejemplo destacado es AlphaFold, que ha logrado predecir con una alta precisión la estructura 3D de aproximadamente 200 millones de proteínas a partir de su secuencia de aminoácidos en tiempo récord. Una muestra de la enorme relevancia de este avance es la concesión del Premio Nobel de Química de 2024 a sus creadores.
Las herramientas de IA, como el machine learning y el deep learning, se pueden aplicar en casi todas las etapas del proceso de desarrollo de fármacos. Un ejemplo clave de estas aplicaciones son los modelos QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship), que se utilizan para la identificación, diseño y optimización de candidatos a fármacos.
Los modelos QSAR son modelos matemáticos que relacionan propiedades (físico-químicas, farmacológicas, toxicológicas, etc.) con descriptores moleculares de estructuras químicas. Entrenados con bases de datos de moléculas con propiedades conocidas, estos modelos pueden predecir el comportamiento de nuevas moléculas (no empleadas durante el entrenamiento). Esta capacidad permite cribar grandes quimiotecas, centrándose en las moléculas más prometedoras para su síntesis o estudio experimental, lo que ahorra tiempo y recursos de forma significativa.
Aunque los modelos QSAR son muy útiles para evaluar compuestos existentes, tienen limitaciones para generar de forma inversa la estructura de moléculas con la actividad máxima deseada. Por lo general, el diseño de nuevas moléculas depende de la experiencia y conocimiento previo del investigador y de su interacción con los modelos, lo que implica un proceso de prueba/error prolongado y tedioso, susceptible a sesgos.
El diseño de novo aborda esta limitación generando nuevas moléculas con las propiedades deseadas. Las estrategias de diseño de novo varían ampliamente en los métodos de generación de estructuras químicas y en los algoritmos de puntuación utilizados. En los últimos años, se ha intensificado enormemente la investigación en el desarrollo de métodos generativos basados en IA, ofreciendo nuevas vías para la exploración química y la innovación farmacéutica.
En definitiva, los fármacos son cruciales para el bienestar de la sociedad, y se necesita que sean héroes desde el inicio del proceso hasta su llegada al mercado y más allá. La innovación en su desarrollo es fundamental para garantizar que este proceso continúe evolucionando hacia un modelo más ágil, eficiente y sostenible.
Nuria E. Campillo
Doctor en Ciencias Químicas por la UAM
Cortesía de Muy Interesante
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