Nuestro cuerpo funciona como un reloj: cada órgano tiene sus propios ritmos que regulan desde el sueño hasta cómo usamos la energía. Cuando estos ritmos —llamados circadianos— se desajustan, como ocurre con turnos de trabajo irregulares o hábitos alimentarios inadecuados, pueden desencadenar problemas metabólicos graves. Un nuevo estudio publicado en PNAS revela que, en condiciones de obesidad inducida por una dieta rica en grasas, este reloj biológico muscular se altera y afecta directamente la forma en que los músculos procesan la glucosa.
Una alteración en el reloj biológico del músculo esquelético empeora la tolerancia a la glucosa durante la obesidad inducida por dieta alta en grasa. Investigadores de la Northwestern University identificaron un mecanismo clave que vincula los ritmos circadianos con la regulación de la glucosa en el contexto de obesidad.
“Cuando estropeamos nuestros ritmos circadianos a través de la interrupción circadiana ambiental como el trabajo por turnos, el jet lag o la privación del sueño, es posible que esté afectando nuestros relojes musculares y metabolismo,” dijo Clara Peek, autora del estudio y profesora asistente de bioquímica y genética molecular y de medicina en la división de endocrinología, metabolismo y medicina molecular en Northwestern University.
“Si eso está sucediendo y estamos combinando con una dieta poco saludable, esto podría hacer que sea más probable que desarrollemos intolerancia a la glucosa y diabetes“.
El estudio, publicado este año, demuestra que el factor BMAL1 regula el metabolismo muscular mediante la vía de HIF1α. Esta interacción resulta esencial para mantener la flexibilidad metabólica en condiciones de estrés nutricional.
Un componente central del reloj circadiano
Los relojes biológicos controlan mucho más que el sueño: también rigen funciones clave como el metabolismo. El factor BMAL1 es una proteína esencial del sistema circadiano. En este estudio, se analizó su función específica en el músculo esquelético.
Al eliminar selectivamente el factor BMAL1 en ese tejido, los ratones mostraron una marcada intolerancia a la glucosa al ser expuestos a una dieta rica en grasa.
Esta intolerancia no se explicó por un aumento de peso, sino por un defecto metabólico local. A pesar de consumir la misma dieta y tener un peso corporal similar, los ratones sin BMAL1 en el músculo presentaron alteraciones en el destino de la glucosa, particularmente en las primeras etapas de la glucólisis, afectando el equilibrio entre rutas anabólicas y catabólicas.
Esto sugiere que el reloj circadiano del músculo influye directamente en la eficiencia con la que se utiliza la glucosa. En ausencia de BMAL1, los músculos pierden su capacidad de adaptarse al estrés metabólico inducido por la dieta, favoreciendo la aparición de trastornos glucémicos.
“Cuando interrumpes el reloj en el músculo, esta conexión con el HIF se pierde y esto es lo que está llevando a este empeoramiento del metabolismo de la glucosa en el músculo”, dijo Peek.
Una de las claves del hallazgo fue la relación entre el factor BMAL1 y el factor de transcripción HIF1α. Este último se activa bajo condiciones de hipoxia celular y regula genes implicados en la glucólisis.
En el estudio, se observó que los ratones sin BMAL1 mostraban una expresión reducida de genes inducidos por hipoxia, lo cual compromete la respuesta metabólica normal al estrés por dieta.
Para comprobar esta conexión, los investigadores estabilizaron genéticamente el HIF1α en el músculo de los ratones deficientes en BMAL1. Esta intervención revirtió la intolerancia a la glucosa, restauró la expresión de enzimas glucolíticas y normalizó parcialmente el perfil transcriptómico del tejido muscular.
Esto posiciona al eje BMAL1-HIF como un nodo esencial para la regulación de la glucosa en condiciones de obesidad. La reactivación de HIF1α compensó las deficiencias provocadas por la pérdida del reloj circadiano, demostrando su papel central en el metabolismo glucolítico muscular.
El análisis metabolómico mostró un bloqueo temprano en la vía glucolítica. Los músculos de ratones sin BMAL1 acumularon intermediarios previos a la división de la glucosa en rutas anabólicas y catabólicas.
Esto indica una incapacidad para decidir de manera adecuada el destino de la glucosa bajo condiciones de alto aporte calórico.
Esta disfunción afecta la eficiencia energética del tejido muscular, clave en la regulación sistémica de la glucosa. El músculo es el principal sitio de captación de glucosa posprandial. Por lo tanto, su deterioro funcional contribuye al desarrollo de intolerancia glucémica en el contexto de una dieta rica en grasa.
Además, la alteración del metabolismo de la glucosa puede generar efectos secundarios como acumulación de lípidos o inflamación. Esto aumenta el riesgo de desarrollar un síndrome metabólico completo, incluso en ausencia de ganancia de peso.
El estudio identificó 736 genes cuya expresión fue alterada en ausencia de BMAL1. De ellos, 217 fueron recuperados cuando se estabilizó el HIF1α en el músculo. Estos genes incluían enzimas esenciales de la glucólisis como HK2, ENO3 y LDHA.
Esto sugiere que una parte significativa del efecto de BMAL1 está mediada por su influencia sobre HIF1α. La normalización parcial del transcriptoma fue suficiente para restaurar la tolerancia a la glucosa, subrayando el valor terapéutico de esta ruta.
Sin embargo, no todos los efectos de la deficiencia de BMAL1 fueron revertidos. Esto indica que existen otras funciones circadianas en el músculo que contribuyen al fenotipo metabólico, más allá del control de la glucólisis.
Implicaciones para el tratamiento de la intolerancia a la glucosa en obesidad
Los resultados tienen implicancias directas para las estrategias de intervención metabólica. Apuntar a la vía BMAL1-HIF podría ayudar a mejorar el metabolismo de la glucosa sin necesidad de pérdida de peso, especialmente en personas con desajustes circadianos.
Esto incluye individuos con trabajos nocturnos, jet lag crónico o patrones de sueño irregulares. En estas condiciones, la disrupción del reloj biológico podría contribuir al deterioro del metabolismo muscular, favoreciendo la resistencia a la insulina.
El estudio abre la posibilidad de desarrollar terapias cronomiméticas dirigidas al tejido muscular. Esto podría incluir fármacos que imiten la acción de BMAL1 o que modulen la estabilidad de HIF1α para restaurar la flexibilidad metabólica en estados de obesidad.
Sincronizar el reloj del músculo para combatir la intolerancia a la glucosa
La sincronización del reloj circadiano del músculo podría ser clave para prevenir la disfunción metabólica asociada a la obesidad.
Este estudio aporta evidencia mecanística de que la regulación temporal del metabolismo es crucial para mantener la salud metabólica en condiciones de sobrecarga nutricional.
El eje BMAL1-HIF emerge como una diana potencial para terapias futuras. Su manipulación podría ofrecer nuevas vías para mejorar la tolerancia a la glucosa en pacientes con obesidad o prediabetes.
Comprender cómo interactúa el reloj circadiano con la fisiología muscular es un paso clave hacia la medicina de precisión metabólica. Las próximas investigaciones deberán explorar cómo trasladar estos hallazgos a contextos clínicos humanos.
Referencias
- Chaikin CA, Thakkar AV, Steffeck AWT, Peek, C., et al. Control of circadian muscle glucose metabolism through the BMAL1–HIF axis in obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. (2025). doi:10.1073/pnas.2424046122
Cortesía de Muy Interesante
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