Nuestro genoma, la biblioteca que alberga las instrucciones para la vida, guarda secretos fascinantes. Uno de los más sorprendentes son los elementos genéticos móviles (transposones y retrotransposones), que desempeñan un papel similar al de los trapecistas circenses: saltan y se reubican en lugares diferentes de nuestro ADN. Algunos incluso se duplican durante esos saltos, de manera que generan copias de sí mismos en lugares diferentes del genoma. Aunque estas acciones suelen ser controladas por la célula que los hospeda, en condiciones especiales, como en células tumorales, estos “trapecistas genéticos” se vuelven más activos, contribuyendo al caos que caracteriza el cáncer.
En este artículo, basado en investigaciones publicadas en Nature Communications, explicamos cómo los retrotransposones y los microARN, pequeños pero poderosos reguladores de la expresión de los genes, interactúan en este contexto. Los hallazgos arrojan luz sobre un mecanismo clave: cómo el microARN let-7 actúa como protector del genoma al bloquear los saltos de un retrotransposón llamado LINE-1 en células tumorales.
Retrotransposones: los trapecistas del genoma
Los retrotransposones, particularmente los LINE-1, son fragmentos de ADN capaces de duplicarse y reubicarse en el genoma mediante un mecanismo de “copia y pega”. Este proceso requiere una intermediación de ARN y la acción de enzimas específicas, como las retrotranscriptasas y las endonucleasas, que ayudan a insertar estas copias en nuevas posiciones del genoma.
Aunque fascinante, este fenómeno puede tener consecuencias peligrosas. Un retrotransposón, al movilizarse, puede producir reordenamientos del ADN o ”aterrizar” en un gen esencial alterando su función y causando enfermedades, incluido el cáncer. En condiciones normales, existen diversos mecanismos que controlan esta actividad, entre ellos el más conocido es la metilación del ADN, un mecanismo epigenético que silencia estas secuencias. Sin embargo, en algunas ocasiones, son capaces de escapar a este control, lo que conduce a que estos retrotransposones se reactiven y puedan saltar libremente, especialmente en células tumorales.
El papel del microARN let-7
Los microARN son pequeñas moléculas de ARN que regulan la expresión génica al unirse a ARN mensajeros (ARNm), impidiendo su traducción a proteínas. Let-7 es uno de los microARN más estudiados debido a su papel crítico en el desarrollo y su capacidad para regular oncogenes, genes que pueden promover el cáncer cuando se expresan en exceso.
La investigación demuestra que let-7 también regula la actividad de los retrotransposones LINE-1. En muestras de pacientes de cáncer de pulmón con niveles bajos de let-7, se observó un aumento significativo en los saltos de LINE-1, lo que sugiere que este microARN constituye una capa adicional de control actuando como un guardián del genoma, evitando que estos elementos móviles contribuyan al desorden genético.
Método experimental: cómo se demostró
El equipo analizó datos del proyecto TCGA (The Cancer Genome Atlas), que contiene información genómica y epigenética de miles de pacientes con cáncer. Se centraron en muestras de tumores pulmonares, donde se sabe que LINE-1 está particularmente activo.
Utilizando herramientas bioinformáticas, se identificaron más de 400 nuevas inserciones de LINE-1 en células tumorales que no estaban presentes en las células sanas del mismo paciente. Posteriormente, correlacionaron estos “saltos” con los niveles de diferentes microARN, descubriendo que los niveles del microARN let-7 estaban significativamente reducidos en las muestras con mayor actividad de LINE-1s. Es decir, los resultados sugerían que a menor cantidad de let-7, mayor número de saltos de LINE-1.
Para confirmar esta correlación, se realizaron experimentos en cultivos celulares. Al aumentar artificialmente los niveles de let-7, observaron una drástica reducción en los saltos de LINE-1. Se determinó también que let-7 se une específicamente al ARN mensajero de LINE-1, lo que produce un bloqueo de la producción de la proteína necesaria para su movilidad. Este efecto es único para LINE-1 humano, ya que no afecta a retrotransposones de otras especies como ratones o peces cebra.
Implicaciones en el cáncer
El hallazgo de que los retrotransposones pueden volverse más activos en tumores tiene implicaciones significativas. Aunque la frecuencia con que los saltos de LINE-1 son la causa inicial del cáncer está por determinar, sí es evidente que agravan su progresión al generar mutaciones adicionales. La reducción de let-7 en tumores no solo contribuye a la desregulación de oncogenes, sino también a este aumento de actividad de este retrotransposón, un aspecto que complica el panorama.
Por otra parte, este estudio subraya la importancia de los microARN como posibles herramientas terapéuticas. Restaurar los niveles de let-7 en tumores podría convertirse en una estrategia para limitar los efectos adversos de los retrotransposones y mejorar el pronóstico de los pacientes.
Por último, este trabajo evidencia la importancia de la investigación básica en biología molecular, aquella cuyo fin es generar conocimiento y descubrir los mecanismos moleculares de la vida. Este conocimiento es la base sobre la que, en el futuro, desarrollar posibles métodos diagnósticos o terapias.
Referencias
- Pablo Tristán-Ramos, Alejandro Rubio-Roldan, Guillermo Peris, et al. The tumor suppressor microRNA let-7 inhibits human LINE-1 retrotransposition. Nature Communications 11, 5712 (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-19430-4
Cortesía de Muy Interesante
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