En la ciencia, como en la vida, para dar con la solución a un problema muchas veces lo que hace falta es cambiar el enfoque. El del tratamiento contra el cáncer siempre se había basado en atacar a los tumores por todos los flancos, ya fuera mandando potentes rayos X a través de la radioterapia o administrando fármacos en la quimioterapia. Sin embargo, una parte de la comunidad científica estaba convencida de que existía otra forma de hacer las cosas, basada en utilizar las armas que tiene el propio cuerpo. En concreto: estimular el sistema inmune, un ejército de células que están ahí para combatir y eliminar cualquier elemento extraño que se atreva a campar a sus anchas por nuestro organismo.
El problema es que, hasta hace no mucho, no se sabía por qué el sistema inmune hacía la vista gorda con los tumores. Pero ¿cómo consiguen esa especie de capa de invisibilidad que burla los controles? Y lo que es más importante: ¿cómo arrebatársela? La humanidad ha tenido que esperar hasta los años 90, un siglo después de los primeros avances en inmunología, para que tuviera lugar el particular momento eureka en inmunoterapia del cáncer: dos científicos descubrieron unas moléculas que eran unas de las claves que explican por qué el sistema inmune parece pasar de largo cuando tiene que plantarle cara a un tumor.
Hablamos de las proteínas PD-1 y CTL-4, descubiertas por el estadounidense James Allison y el japonés Tasuku Honjoy. Estas proteínas están en la superficie de los linfocitos T, un tipo de glóbulos blancos que se encargan de combatir los agentes patógenos en el cuerpo, y son dos de los frenos que impiden que el sistema inmune ataque al tumor.
Desbloquear estos frenos cambió la historia clínica de muchos pacientes
Una vez conocidos estos mecanismos, se pusieron a investigar enseguida formas de desactivarlos. Una de las primeras estrategias fue mediante el desarrollo de anticuerpos que inhibiesen tales proteínas y desataran la combatividad de los linfocitos. Primero lo probaron en ratones, y, al ver que daba buen resultado, siguieron con los ensayos clínicos hasta que en 2011 se aprobó el ipilimumab para el CTLA-4, el primer medicamento oncológico contra el melanoma metastásico.
En el caso de la proteína PD1 también han desarrollado fármacos que actualmente se emplean para tratar los cánceres de pulmón, de riñón, de piel y del sistema linfático (linfoma). Esos jóvenes investigadores no sabían que aquellos hallazgos en los 90 les valdrían, en 2018, el Nobel de Medicina y Fisiología.
Desde que se aprobara el ipilimumab hasta hoy, han surgido innumerables estrategias dentro de la inmunoterapia: “Están las basadas en inhibidores de anticuerpos contra los puntos de control o checkpoints inhibitors”, señala Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología del Hospital Clínic de Barcelona.
“Es la más utilizada, y consiste en mejorar la función del sistema inmunitario propio eliminando los frenos que hay contra el tumor”, describe Juan. Este grupo incluye, entre otros, aquellos fármacos que tratan de bloquear las moléculas antes descritas.
En segundo lugar, están otras, más personalizadas y también más modernas. Son las terapias celulares. Consisten en hacer linfocitos de diseño que estén específicamente entrenados para atacar al tumor. Estas estrategias tienen el hándicap de que son más costosas y complejas, pero centros como el Hospital Vall d’Hebron (Barcelona) han hecho una apuesta clara por su desarrollo.
TIL: un ejército celular entrenado para combatir tumores desde dentro
Un ejemplo es la terapia con células TIL (Tumour-infiltrating Lymphocytes, por sus siglas en inglés), que Alena Gros, investigadora principal del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Instituto de Oncología del Vall d`Hebron (VHIO) describe de forma sencilla como la creación de “un ejército de células del propio paciente que nos ayude a atacar de forma más eficaz al tumor”. Estas células se encuentran de manera natural en el tumor, de modeo que, para hacerse con ellas, los científicos simplemente extraen un pedacito del carcinoma a través de una biopsia. Luego activan dichos infocitos infiltrantes de tumor en el laboratorio y los devuelven al paciente para que reconozcan al tumor y lo destruyan.
Gros y su grupo, tras haber observado que las TIL son seguras en ratones, han conseguido que arranque en España el primer ensayo clínico con una terapia celular de este tipo, en el que se está valorando si podría ser una alternativa terapéutica para pacientes que no responden a otros tratamientos (como ocurre actualmente con muchas inmunoterapias).
“Se ha visto que este tipo de terapias son efectivas en aproximadamente el 50 % de los pacientes tratados con melanoma metastásico avanzado, y ahora mismo lo que estamos intentando es investigar si esa terapia puede funcionar en otro tipo de tumor”, señala Gros.
No todos los cánceres responden igual: el gran enigma
Este es uno de los casos de éxito, un ejemplo de cómo los científicos luchan para que estas terapias lleguen a carcinomas en los que la inmunoterapia aún no está consolidada, porque lo cierto es que, aunque es una terapia muy prometedora y tiene el potencial de funcionar “con cualquier tipo de tumor”, como recuerda Manel Juan, no en todos está demostrando ser tan eficaz y no se sabe muy bien por qué.
“Actualmente, la inmunoterapia se encuentra aprobada en tumores como el melanoma, el carcinoma de pulmón, el de vejiga o el cabeza y cuello”, señala Eduardo Castañón, oncólogo médico de la Clínica Universidad de Navarra (CUN), en Madrid.
Hay que destacar por encima de todos la efectividad que presenta con el melanoma avanzado, con el que hace diez años las expectativas de estar vivo a los dos años eran en torno al 10 % y ahora, con la combinación de diversos fármacos inmunooncológicos, se elevan 50% más allá de cinco años.
¿Por qué con el melanoma hay tantas buenas noticias?
El secreto está en lo bien que lo detecta el sistema inmune. “Es uno de los tumores que de manera natural es más inmunogénico, es decir, que es más reconocido por el sistema inmunitario y es más susceptible a la inmunoterapia”, señala Gros.
Otro caso de éxito es el del cáncer de pulmón, por ejemplo, en el que se ha visto que entre el 15 % y 20 % de los pacientes en estadios muy avanzados que reciben inmunoterapia permanecen vivos a los cinco años.
Se siguen dando pasos en cuanto a cómo de lejos llega la inmunoterapia a otros cánceres, pero hay ciertos tumores que todavía se resisten a este tipo de tratamiento, al menos en monoterapia (un solo tipo de abordaje terapéutico), como es el caso del cáncer de próstata, el de mama con receptores hormonales, el de páncreas o el glioblastoma.
De hecho, una de las mayores incógnitas dentro de la inmunoterapia es saber por qué en algunos casos es efectiva en más de un tercio de las personas, mientras que en otros apenas funciona. “Existen diferentes hipótesis que podrían explicar este fenómeno, como la presencia de un microambiente tumoral que excluya al sistema inmunitario o que haga muy complicada su penetración en el tejido”, señala Castañón.
Tiempo, mutaciones y paciente: claves para el éxito
Otro elemento que da pistas es la presencia de inestabilidad de microsatélites —disminución o aumento de la longitud de los microsatélites en el ADN tumoral—, independientemente del tumor. “Se ha visto que en estos, en general, la monoterapia funciona mejor”, indica Gros.
Finalmente, la cantidad de mutaciones que acumulan los tumores es clave para predecir si la inmunoterapia será un éxito o no: “Esto ocurre con más frecuencia en los tumores como el melanoma –que se generan como resultado de exposición a los rayos ultravioleta–, o el cáncer de pulmón –que surge en parte a la exposición de tabaco y otros agentes genotóxicos que dañan el material genético de las células”, apunta Gros.
O sea, que son estos agentes genotóxicos, en parte, los que hacen que las células tumorales hayan acumulado más mutaciones: “Cuantas más alteraciones de este tipo acumulen estos tumores, mejor será reconocido y visto por el sistema inmunitario”, concluye Gros.
Cada persona responde de forma distinta
La eficacia de la inmunoterapia también varía con el estadio en el que se encuentra —no es lo mismo aplicarla en fases avanzadas que precoces—, por lo que los científicos están observando también cómo reacciona el tumor ante la inmunoterapia en según qué momentos.
“Ahora lo que se está intentando es establecer los tiempos en los que la gente evalúa distintas combinaciones de tratamiento en diferentes momentos en los que se aplica dicha terapia. ¿Por qué? Porque lo que se ha visto es que, a medida que evoluciona el tumor, las células de este van cambiando, y como esto ocurre, la forma en la que el sistema inmune las modifica o las activa o las elimina tiene que ser distinta”, señala Maria Casanova Acebes, jefa del Grupo de Inmunidad del Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid.
Por si esto no fuera ya demasiada complejidad, hay que añadir también la variable de la persona. “En efecto, conocemos diferentes mecanismos por los que existen pacientes que responden mejor a la inmunoterapia”, indica Castañón.
Uno de los más importantes es la sobreexposición de PD-L1 en los linfocitos, que puede ser un biomarcador de que la inmunoterapia será efectiva, tal y como ocurre en el cáncer de pulmón. Pero tampoco es garantía al 100 % de éxito (tampoco de fracaso): se ha visto a pacientes con poca presencia de PD-L1 que también responden satisfactoriamente al tratamiento en otros tumores.
Hacia el futuro: ¿la nueva base del tratamiento contra el cáncer?
Los científicos esperan seguir en esta línea de investigación y conseguir, en diez años, “tratar un 40 % de los tratamientos globales del cáncer”, indica Manel Juan.
“De hecho, hay gente que habla de que al final se conseguirá tratar el 80 %”, pero considera que están muy lejos todavía, y más con el sistema garantista de investigación que hay en España: “Una parte de los retos de la inmunoterapia son las limitaciones que nos hemos ido autoimponiendo a nivel regulatorio. Aunque están bien para garantizar la seguridad en los tratamientos, parten de premisas que son limitantes y constriñen el desarrollo de muchos fármacos”, concluye el especialista.
Pese a todo, la inmunoterapia se ha consolidado como la nueva gran esperanza contra el cáncer.
Cortesía de Muy Interesante
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