A medida que cumplimos años, muchas personas notan que la memoria ya no responde igual. Nos cuesta recordar un nombre, encontrar la palabra justa o seguir una conversación cuando hay ruido de fondo. Pero algunas personas parecen resistir mejor estos cambios. Las mujeres, en promedio, muestran una mayor resiliencia cognitiva con la edad que los hombres, incluso viviendo más años. ¿De dónde viene esa diferencia? Una nueva investigación sugiere que parte de la respuesta podría estar escondida en el ADN de las mujeres.
Un equipo de científicos dirigido por Margaret Gadek, de la Universidad de California en San Francisco, ha observado algo sorprendente en el cerebro de ratonas envejecidas: genes del cromosoma X que normalmente permanecen inactivos en las mujeres, comienzan a “despertar” con la edad. Esta activación podría tener efectos positivos sobre el cerebro, y ayudar a explicar algunas de las diferencias entre sexos en el envejecimiento cerebral. El trabajo, publicado en Science Advances en marzo de 2025, abre nuevas posibilidades para entender —y quizás tratar— el deterioro cognitivo.
El cromosoma X: mucho más que un marcador de sexo biológico
En los humanos, las mujeres tienen dos cromosomas X, mientras que los hombres tienen un X y un Y. Pero este doble X en las mujeres no significa que tengan el doble de actividad genética: una de las dos copias del cromosoma X se “apaga” de manera casi completa en cada célula femenina, en un proceso conocido como inactivación del cromosoma X. Sin embargo, esta “silenciación” no es total: algunos genes logran escapar y mantenerse activos en los dos cromosomas.
Lo que el nuevo estudio revela es que, con el paso del tiempo, algunos genes que estaban totalmente inactivos en ese cromosoma X silenciado empiezan a reactivarse. Y lo hacen en un lugar clave: el hipocampo, una región fundamental para la memoria y el aprendizaje. Los investigadores analizaron más de 40.000 núcleos celulares del hipocampo de ratonas jóvenes y viejas, y descubrieron una remodelación en la expresión genética ligada al cromosoma X que no se había observado antes con tanto detalle.
Genes que se escapan del silencio: cómo se detectó el fenómeno
Para estudiar este fenómeno, los científicos diseñaron un modelo genético muy específico. Cruzaron dos subespecies de ratones, de modo que los genes de cada cromosoma X pudieran distinguirse fácilmente gracias a pequeñas diferencias genéticas. Luego, modificaron uno de los cromosomas X para asegurarse de que siempre fuera el inactivo en todas las células. Esto les permitió rastrear con precisión qué genes del X silenciado (Xi) comenzaban a expresarse con la edad.
Según el estudio, “la edad activa la expresión de genes del cromosoma X inactivo (Xi) en el hipocampo femenino”. En total, 19 genes que estaban totalmente apagados en ratonas jóvenes se activaron con la vejez, y otros cuatro aumentaron aún más su actividad si ya estaban parcialmente activos. Esto sugiere un proceso dinámico de reactivación genética asociado al envejecimiento.
¿Por qué importa que se active el cromosoma X?
Lo interesante no es solo que estos genes despierten, sino qué funciones cumplen. Uno de los genes más destacados en el estudio fue Plp1, que contiene las instrucciones para fabricar una proteína esencial en la formación de mielina, la sustancia que recubre las neuronas y permite que transmitan señales de manera rápida y eficiente. La mielina suele deteriorarse con la edad, y su pérdida se asocia al declive cognitivo.
Según el estudio, Plp1 fue uno de los genes que “mostró nueva activación con la edad en seis tipos celulares y mayor expresión en el resto”. Esta actividad adicional podría reforzar las funciones de las células encargadas del mantenimiento de las neuronas, como los oligodendrocitos, y contribuir a preservar la eficiencia del cerebro en edades avanzadas.
Además, este fenómeno no parece limitado a los ratones. Los investigadores también hallaron niveles más altos del gen PLP1 en muestras de cerebro humano, concretamente en el parahipocampo de mujeres mayores. Aunque no pudieron analizar directamente el hipocampo humano, esta región cercana también está implicada en la memoria.
Efectos sobre la memoria: experimentos con sobreexpresión genética
Para comprobar si esta reactivación genética tenía efectos reales sobre la memoria, los científicos realizaron un experimento más. Introdujeron una versión modificada del gen Plp1 en el hipocampo de ratones viejos —tanto machos como hembras— utilizando una técnica viral. El resultado fue claro: los animales mejoraron su rendimiento en pruebas de memoria espacial, como el laberinto en Y.
Es importante destacar que el gen se introdujo de forma localizada, en una región específica del cerebro, y no provocó cambios en el comportamiento general ni en los niveles de ansiedad. Esto sugiere que la mejora fue directamente atribuible a la función del gen reactivado.
En palabras del estudio, “elevar Plp1 en los oligodendrocitos del hipocampo —replicando parte de la activación inducida por la edad del cromosoma X silenciado en hembras— mejoró el aprendizaje y la memoria en cerebros envejecidos de ambos sexos”.
¿Un mecanismo de protección exclusivo de las mujeres?
Una de las conclusiones más llamativas del estudio es que el envejecimiento parece remodelar el cromosoma X de forma específica en el cerebro femenino, y que esta reactivación podría conferir ventajas biológicas. Esto se suma a otras investigaciones que muestran que añadir un segundo cromosoma X mejora la cognición en ratones machos, mientras que eliminarlo en hembras la empeora.
Los autores plantean que este “despertar” de genes dormidos podría estar ligado a cambios epigenéticos relacionados con la edad. Por ejemplo, la pérdida de marcas químicas que mantenían el cromosoma X inactivo, o un aumento en la accesibilidad del ADN para ser transcrito. Todo ello apunta a una especie de segunda oportunidad para estos genes, que podrían volverse funcionales justo cuando el cerebro más lo necesita.
¿Qué implicaciones tiene esto para la salud y la medicina?
Aunque los resultados son preliminares y se basan en modelos animales, el estudio ofrece una nueva perspectiva sobre las diferencias sexuales en el envejecimiento cerebral. Tradicionalmente, el cromosoma X ha sido poco estudiado en investigaciones genéticas y neurológicas, en parte por su complejidad y por el sesgo masculino en la selección de muestras.
Según Margaret Gadek, autora principal del trabajo, “estudiar los cromosomas sexuales no es una cuestión de salud femenina, sino una vía para comprender mejor el envejecimiento cognitivo y otras áreas de la biología que afectan a todas las personas”.
Por otra parte, se abre la posibilidad de desarrollar tratamientos que imiten los efectos de esta reactivación genética, como nuevas terapias para demencias o para proteger el cerebro en la vejez. Activar de forma dirigida ciertos genes del cromosoma X podría convertirse en una estrategia terapéutica novedosa.
Referencias
Cortesía de Muy Interesante
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