Un modelo tridimensional de cerebro humano hecho en laboratorio podría cambiar radicalmente la forma en que se estudian enfermedades y condiciones como el autismo, el Alzheimer o la esquizofrenia. Investigadores de la Universidad Johns Hopkins han logrado cultivar un organoide cerebral que reproduce regiones clave del encéfalo humano y las conecta funcionalmente, todo en una estructura miniaturizada.
La novedad no está solo en su tamaño reducido, sino en su complejidad. El organoide, llamado MRBO por sus siglas en inglés (multi-region brain organoid), integra zonas como el cerebro anterior, el mesencéfalo, el rombencéfalo y un sistema vascular rudimentario, algo que nunca se había conseguido con esta fidelidad. Como resultado, el modelo reproduce hasta un 80 % de los tipos celulares presentes en el cerebro fetal humano, según demostraron mediante técnicas de secuenciación genética.
Una nueva generación de organoides cerebrales
Los organoides cerebrales no son algo nuevo en sí. Desde hace más de una década, se utilizan versiones simplificadas para observar el desarrollo del sistema nervioso o probar compuestos en laboratorio. Lo que cambia con los MRBO es su capacidad para representar de forma conjunta varias regiones del cerebro humano, incluyendo estructuras del tallo cerebral y vasos que imitan una barrera hematoencefálica primitiva.
Este nivel de integración es clave para estudiar enfermedades que no afectan solo una región del cerebro, como ocurre con muchos trastornos del espectro autista o enfermedades neurodegenerativas. En palabras del estudio: “Este es el nuevo nivel en organoides cerebrales, una gran mejora en el modelado del desarrollo del cerebro y de la fisiopatología fetal”.
La obtención de estos organoides requirió fusionar tres tipos distintos de tejidos derivados de células madre pluripotentes: cerebral, mid/hindbrain (mesencéfalo y rombencéfalo) y endotelial. La unión se llevó a cabo usando Matrigel, una matriz extracelular que actuó como soporte para facilitar la integración de los tejidos.
Cómo se forma un mini cerebro funcional
El proceso de formación del MRBO comienza con la diferenciación celular dirigida. Cada tipo de organoide se cultiva por separado: el cerebral con inhibidores duales de la vía SMAD, el vascular con estímulos que imitan la señalización del desarrollo del sistema circulatorio, y el del tallo cerebral con un cóctel específico de morfógenos.
A los 20 días, los tres tipos se fusionan y se mantienen en cultivo hasta los 60 días. Para verificar la integración, el equipo utilizó técnicas de secuenciación de ARN de núcleo único, que revelaron transcripciones genéticas específicas de cada región cerebral y una coexistencia armónica de tipos celulares especializados, incluyendo neuronas, células endoteliales y progenitores neurales.
Además, estas estructuras comenzaron a mostrar actividad eléctrica organizada y patrones de red neuronal, lo que sugiere un inicio de conectividad funcional. Este comportamiento es crucial para estudios que quieran modelar la comunicación entre regiones cerebrales, especialmente en enfermedades donde esa conexión se pierde o altera.
El papel clave del sistema vascular
Uno de los hallazgos más notables del trabajo fue el papel funcional de las células endoteliales, que no solo formaban parte de la estructura, sino que también influían activamente en el desarrollo del rombencéfalo. “Las células endoteliales son esenciales para mantener las poblaciones progenitoras intermedias durante el desarrollo del cerebro posterior”, señala el artículo.
Los investigadores identificaron señales paracrinas específicas, como VEGF y PDGF, que las células endoteliales emiten para modular la diferenciación de los progenitores neuronales. Este fenómeno no se observó en el desarrollo del cerebro anterior, lo que sugiere que el impacto vascular es más pronunciado en ciertas regiones.
La formación de una barrera hematoencefálica incipiente en estos organoides añade un valor añadido: abre la posibilidad de estudiar cómo ciertas moléculas atraviesan o no atraviesan esta barrera, lo que es esencial en farmacología y en enfermedades donde dicha barrera se deteriora, como en el Alzheimer.
Más cerca de la medicina personalizada
Una de las mayores promesas de este avance es su aplicación en medicina de precisión. El equipo plantea que podrían usarse MRBOs derivados de células madre de pacientes individuales para estudiar cómo se manifiestan sus enfermedades concretas, probar tratamientos y anticipar respuestas.
Actualmente, más del 85 % de los fármacos experimentales fallan en ensayos clínicos en fase 1. En el caso de los trastornos neurológicos, el índice de fracaso es aún mayor. Parte de este problema estriba en que los modelos animales no reproducen fielmente la complejidad del cerebro humano. Al usar organoides humanos multirregionales, se espera mejorar la precisión de las fases preclínicas y reducir esos fracasos.
También se ha sugerido su aplicación en modelado de enfermedades raras o de aparición temprana, como ciertos tipos de epilepsia o desórdenes del neurodesarrollo que afectan múltiples zonas del encéfalo. Al poder observar la evolución celular en tiempo real, los científicos pueden identificar en qué momento y por qué se desvían ciertos procesos biológicos.
Conectividad eléctrica y maduración neuronal
Para evaluar si los MRBO no solo se ven como un cerebro en miniatura, sino que también funcionan como tal, los investigadores midieron la actividad eléctrica a lo largo de un mes. En comparación con otros organoides, los MRBO mostraron un aumento progresivo en la frecuencia de los impulsos eléctricos, en el número de ráfagas neuronales y una mejora en la sincronización de la red.
Este tipo de actividad indica que las distintas regiones integradas no solo coexisten, sino que comienzan a comunicarse de forma coordinada, un paso fundamental para estudiar circuitos neuronales alterados en patologías como la esquizofrenia o el trastorno bipolar.
Los autores reconocen, sin embargo, que todavía hay limitaciones: los MRBO no presentan una vascularización completa, ni conexiones axonales de largo alcance, ni una barrera hematoencefálica funcional totalmente madura. Aun así, representan una de las aproximaciones más avanzadas al estudio funcional del cerebro humano en desarrollo.
Referencias
- Anannya Kshirsagar, Hayk Mnatsakanyan, Sai Kulkarni, John Guo, Kai Cheng, Luke Daniel Ofria, Oce Bohra, Ram Sagar, Vasiliki Mahairaki, Christian E Badr, Annie Kathuria. Multi-Region Brain Organoids Integrating Cerebral, Mid-Hindbrain, and Endothelial Systems. Advanced Science. 8 de julio de 2025. DOI: 10.1002/advs.202503768.
Cortesía de Muy Interesante
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