En el interior de nuestras células, el proceso que convierte el ADN en proteínas funcionales está lleno de pasos cruciales. Uno de ellos es el empalme o “splicing” del ARN precursor (pre-ARNm), que permite eliminar fragmentos no codificantes llamados intrones y unir las secuencias codificantes, conocidas como exones, para formar un ARN mensajero (ARNm) maduro que pueda ser traducido correctamente en proteínas. Este proceso lo lleva a cabo un conjunto de moléculas especializadas conocidas como espliceosomas en el núcleo celular. El espliceosoma está compuesto por proteínas y pequeñas moléculas de ARN (snRNA) para reconocer y cortar el ARN de forma precisa. Cualquier error en este sistema puede dar lugar a proteínas defectuosas y, en algunos casos, a enfermedades genéticas con consecuencias devastadoras.
En un estudio reciente publicado en Nature Genetics, un equipo internacional de investigadores ha identificado mutaciones en el gen no codificante RNU2-2 como la causa de un nuevo y grave trastorno del neurodesarrollo, caracterizado por epilepsia severa y otros síntomas neurológicos complejos. Este trabajo ha sido coordinado por personal investigador de Mount Sinaí (Estados Unidos) y han colaborado también equipos de España, Reino Unido, Bélgica, Países Bajos e Islandia.
RNU2-2 codifica para la variante U2-2 del ARN pequeño nuclear, un componente esencial del espliceosoma mayor. El espliceosoma mayor es responsable de eliminar el 99% de los intrones en los genes humanos, y depende de cinco tipos principales de ARN pequeños nucleares: U1, U2, U4, U5 y U6. Cada uno de estos ARN es codificado por múltiples genes.
En investigaciones anteriores, el equipo liderado por el Dr. Ernest Turro de Mount Sinaí demostró que mutaciones en RNU4-2, el gen que codifica para U4-2, causan el síndrome ReNU, uno de los tipos monogénicos más comunes de trastornos del neurodesarrollo.
La base genética de los trastornos del neurodesarrollo
Los trastornos del neurodesarrollo (NDD, por sus siglas en inglés, Neurodevelopmental Disorders) son trastornos que afectan al desarrollo del cerebro y el sistema nervioso. Incluyen afecciones como la discapacidad intelectual, los trastornos del espectro autista, las enfermedades motoras y epilepsias. Estos trastornos, que suelen tener una base genética, se manifiestan en la primera infancia y pueden provocar situaciones altamente discapacitantes.
El descubrimiento de que RNU2-2 también puede causar enfermedad refuerza la relevancia de los snRNA en estas enfermedades, ofreciendo así tanto respuestas como esperanza a miles de familias en todo el mundo que llevan años buscando un diagnóstico.
Aunque RNU2-2 había sido considerado un pseudogén no funcional, en este trabajo se demuestra que se expresa activamente y tiene una función crítica en el ensamblaje del espliceosoma y puede causar enfermedad cuando se altera.
Un síndrome con manifestaciones muy definidas
Los pacientes con síndrome de RNU2-2 presentan una combinación consistente de síntomas neurológicos graves. Todos los casos evaluados tenían discapacidad intelectual y retraso global del desarrollo. Además, un número elevado presentaba microcefalia, hipotonía generalizada, comportamiento autista e hiperventilación.
El rasgo más destacable es la epilepsia severa, presente en el 100 % de los casos, que suele comenzar en los primeros meses de vida y resulta resistente a fármacos. Las crisis observadas son de tipo complejo, incluyendo espasmos, crisis tónicas, mioclónicas y ausencias. Esta combinación distingue claramente el síndrome de RNU2-2 del de RNU4-2, donde las crisis son más tardías y menos severas.
Cómo se identificaron las mutaciones causantes
Hasta el momento, se ha establecido que mutaciones en más de 4.000 genes son causantes de enfermedades raras, de los cuales solo 69 son genes no codificantes. Los genes no codificantes son genes que no producen proteínas, pero que pueden desempeñar un papel fundamental en la regulación de las funciones celulares. Tres de estos genes no codificantes producen distintos snRNA.
Para identificar si otros genes no codificantes también podrían estar relacionados con trastornos del neurodesarrollo, se emplearon enfoques estadísticos avanzados para analizar datos genómicos de grandes cohortes, inicialmente con los datos del Proyecto de los 100.000 Genomas del Reino Unido. Se analizaron variantes poco frecuentes en más de 40.000 transcritos no codificantes, incluyendo más de 14.000 pseudogenes, que generalmente se consideran versiones inactivas de genes. Se compararon las variantes en un conjunto de 7.512 casos con trastornos del neurodesarrollo no explicados con las de más de 43.000 personas sin esos síntomas.
Para el análisis, se utilizó una estrategia de asociación genética basada en el método BeviMed. A diferencia de investigaciones anteriores que excluían variantes consideradas poco relevantes (según un sistema de predicción llamado CADD), este estudio amplió el rango de búsqueda incluyendo más tipos de variantes genéticas. Esto permitió una evaluación más completa del posible papel de estos genes no codificantes en los trastornos del desarrollo neurológico.
Aparte del RNU4-2, ya descrito, la señal más fuerte de asociación fue en RNU2-2, con variantes en las posiciones n.4G>A y n.35A>G. Estas mutaciones mostraron una probabilidad posterior de patogenicidad mayor del 50 %. Con esta aproximación se identificaron 9 casos con mutaciones de novo en RNU2-2. Para replicar y confirmar este hallazgo, se examinaron otras 8 colecciones de pacientes con enfermedades raras no diagnosticadas y, fruto de este análisis, se han sumado otros 16 casos. Entre estas colecciones, ha sido relevante la aportación de los programas españoles IMPaCT-Genómica, ENoD-CIBERER y URDCat, en los que tras el análisis automatizado del genoma completo de un total de 1.700 pacientes con NDD se han identificado 6 casos de diferentes hospitales.
En total, el estudio reporta 25 casos con mutaciones patogénicas en este gen y cuadro clínico característico, lo que indica que el síndrome de RNU2-2 podría tener una prevalencia aproximada del 20 % con respecto al ya conocido síndrome de RNU4-2/ReNU.
¿Cuál es la función del gen RNU2-2?
Las variantes patogénicas afectan a regiones críticas de interacción con otras moléculas del espliceosoma. Por ejemplo, la mutación n.4G>A se localiza en la región de unión con U6, mientras que n.35A>G afecta al dominio de reconocimiento del sitio de ramificación del intrón. Ambas alteraciones comprometen la formación del complejo catalíticamente activo necesario para el empalme del ARN.
Aunque RNU2-2 se anotaba como pseudogén, este trabajo confirma que U2-2 se expresa de forma activa tanto en sangre como en células hematológicas como el U2-1 canónico. RNU2-2 tiene una secuencia de 191 pares de bases que es idéntica a la del gen canónico RNU2-1, excepto por ocho sustituciones de un solo nucleótido (todas dentro del rango de la posición n.108 a n.191). A diferencia de RNU2-1, que tiene un número de copias variable en una región del cromosoma 17, RNU2-2 posee una secuencia única que solo se encuentra en una ubicación específica del cromosoma 11.
A pesar de que el gen mutado se expresa en sangre, a diferencia de lo que ocurre en otros síndromes causados por mutaciones en el espliceosoma menor, en las células sanguíneas de pacientes con variantes dominantes en RNU2-2 no se ha evidenciado un defecto de empalme generalizado, significativo y reproducible en las células sanguíneas de pacientes con variantes dominantes en RNU2-2. Esto sugiere que los efectos patológicos podrían depender del tipo celular y manifestarse más claramente en tejidos neuronales, o que el mecanismo no radica tanto en la falta de empalme como en la activación de mecanismos compensatorios o degradación selectiva del ARN. Para responder a estas preguntas, podrían ser necesarios estudios en células madre neuronales y modelos murinos con mutaciones en RNU2-2.
El papel clave de los programas de enfermedades raras no diagnosticadas
Los programas de enfermedades raras no diagnosticadas (UDP, por sus siglas en inglés Undiagnosed Diseases Program) tienen un papel fundamental en el descubrimiento de nuevos genes y la implementación de la medicina de precisión.
Tienen una importancia crítica en la medicina moderna, especialmente en el ámbito de las enfermedades raras, genéticas y complejas. Estos programas están diseñados para atender a pacientes que han pasado por múltiples evaluaciones médicas sin lograr un diagnóstico claro, a menudo durante años. Son iniciativas clínicas y de investigación que reúnen a expertos en genética, neurología, bioinformática, pediatría, metabolómica y otras especialidades para estudiar casos clínicos complejos o desconocidos. El primero y más conocido fue el Undiagnosed Diseases Program del NIH (EE. UU.), iniciado en 2008, que luego dio lugar a la Undiagnosed Diseases Network (UDN).
Los UDP españoles involucrados en el estudio son IMPaCT-Genómica, con cerca de 2.000 pacientes que provienen de todas las Comunidades Autónomas, y que es una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III gestionada por el Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER), y sus precursores el Programa de Enfermedades no Diagnosticadas del CIBER de Enfermedades Raras (ENoD-CIBERER) y el Programa de Enfermedades no Diagnosticadas de Cataluña (URDCat).
Destaca por su relevancia IMPaCT Genómica, ya que este programa se desarrolla en el marco de la Infraestructura IMPaCT de Medicina de Precisión, impulsada y financiada desde el ISCIII, que es una iniciativa pionera en España que busca mejorar el diagnóstico genético de alta complejidad de forma equitativa en todo el territorio nacional. Coordinado desde el CIBER de enfermedades raras (CIBERER), este programa establece una infraestructura cooperativa que conecta más de 300 colaboradores directos, una red de más de 100 hospitales y tres centros de análisis genómico de alta capacidad. Su objetivo principal es proporcionar acceso a tecnologías avanzadas de diagnóstico genético a pacientes con enfermedades raras y otras patologías sin diagnóstico, que no han podido ser identificados mediante las técnicas convencionales disponibles en la práctica clínica habitual. Además, IMPaCT-Genómica trabaja en áreas como el cáncer hereditario y la farmacogenómica, contribuyendo al avance de la medicina de precisión en el Sistema Nacional de Salud (SNS).
Desde estos programas, se destaca la importancia de trabajar con datos genómicos de cohortes grandes de pacientes bien caracterizados fenotípicamente, con sistemas de análisis masivos y de intercambio de datos, ya que brinda la oportunidad de acelerar el descubrimiento de nuevos hallazgos y validarlos rápidamente, como se demuestra en este estudio.
Los pacientes diagnosticados a través de los programas nacionales provienen de 6 hospitales de diferentes Comunidades Autónomas. El acceso a pruebas genómicas y análisis de alta complejidad es fundamental porque permite que toda la red de hospitales participantes en la infraestructura IMPaCT Genómica y otros programas de enfermedades no diagnosticadas puedan aprovechar estos descubrimientos punteros y mejorar rápidamente las tasas de diagnóstico a nivel local.
Importancia de este descubrimiento: un nuevo trastorno neurológico y su relevancia clínica
Los avances en las técnicas de secuenciación del genoma completo y la exploración de regiones no codificantes en grandes cohortes de pacientes han supuesto recientemente un gran avance en la genética de los trastornos del neurodesarrollo.
La identificación de las mutaciones en RNU2-2 como nueva causa de los trastornos del neurodesarrollo es especialmente notable porque consolida la importancia biológica de estos snRNA en ese tipo de patologías.
El síndrome de RNU2-2 representa un nuevo tipo de trastorno monogénico con características bien definidas, incluyendo epilepsia grave de inicio temprano, microcefalia y retraso del desarrollo. Aunque no se han identificado defectos claros de empalme en sangre, su base molecular está estrechamente relacionada con la función del espliceosoma mayor.
Esta enfermedad ha tardado en detectarse hasta ahora debido a la errónea clasificación de RNU2-2 como un pseudogén. Su identificación no solo abre nuevas posibilidades diagnósticas, sino que también nos obliga a reconsiderar el papel funcional de otros ARN no codificantes mal caracterizados.
Referencias
- Greene D et al. Mutations in the small nuclear RNA gene RNU2-2 cause a severe neurodevelopmental disorder with prominent epilepsy. Nature Genetics. (2025). DOI: 10.1038/s41588-025-02159-5
Cortesía de Muy Interesante
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