La revolución de los organoides: su uso, su presente y su futuro

Tradicionalmente la investigación de los procesos biológicos requiere de herramientas que permitan recrear en el laboratorio estructuras o sistemas vivos, que los científicos puedan manipular y estudiar de forma controlada, los cuales sirven de modelo con características similares a la realidad. En este sentido los modelos celulares y los modelos animales son herramientas clave para estudiar el comportamiento de las células, tejidos y organismos frente a diversas enfermedades o tratamientos.

Hasta ahora los modelos celulares más utilizados en investigación han sido las líneas celulares inmortalizadas. Son células modificadas para que se dividan y crezcan de manera indefinida, lo que las hace útiles para estudios a largo plazo. En estos cultivos, las células crecen sobre una superficie plana, como una placa de Petri o un frasco de cultivo.

Nuevos modelos

Recientemente se han desarrollado otros modelos celulares más sofisticados, en los que las células crecen en un entorno tridimensional (3D) que imita mejor las condiciones naturales del cuerpo. Para ello las células se cultivan dentro de una matriz o se suspenden en un medio que permite que las células se agrupen y se organicen de manera similar a cómo lo hacen en un tejido vivo, formando agregados tridimensionales que se denominan de forma genérica como Organoides. En ellos se da una mayor interacción entre las células, proporcionando una visión más realista de cómo las células se comportan en el cuerpo humano (Mishra et al., 2023; Yu et al., 2021).

Los organoides son pues pequeñas estructuras celulares que se crean en el laboratorio y que imitan a los diferentes órganos del cuerpo humano. Se desarrollan a partir de células madre, que son células que tienen la capacidad de convertirse en diferentes tipos de células del cuerpo. Por tanto, estos organoides serían representaciones en miniatura de órganos como el hígado, el cerebro, el intestino, o los pulmones, entre otros muchos. Sin embargo, los organoides no son órganos completamente funcionales, aunque si lo suficientemente similares como para ayudar a investigar cómo se desarrollan los órganos, cómo se alteran en las enfermedades, o cómo responden a tratamientos, sin usar directamente órganos humanos o animales.

Entre las ventajas que tienen los organoides frente a los cultivos de células en 2D destaca que los cultivos 3D de organoides proporcionan una visión más realista de cómo las células se comportan en el cuerpo y de cómo responsen ante diferentes medicamentos. Además, se ha comprobado que pueden mantener estabilidad genómica durante cultivos a largo plazo (Yu et al., 2021).

Organoides de vanguardia

Se han generado organoides con éxito de múltiples tejidos, incluidos cerebro, pulmones, corazón, hígado, páncreas, intestino o riñones (Yang et al., 2023). Por ello, los organoides han generado una atención significativa en la investigación biomédica, debido a sus posibles aplicaciones en el desarrollo de tejidos y el modelado de enfermedades, así como por sus implicaciones para la medicina personalizada, el cribado de fármacos y las terapias basadas en células. En relación al estudio de enfermedades, el uso de organoides ha demostrado ser eficaz en la investigación de tanto de diversos trastornos genéticos, cáncer, trastornos del desarrollo neurológico y enfermedades infecciosas. Como ejemplo, se han utilizado con éxito organoides de hígado (Figura 1) para estudiar una amplia gama de enfermedades hepáticas, incluidos trastornos hereditarios (como el déficit de alfa-1 antitripsina) (Gómez-Mariano et al, 2020), enfermedades hepáticas asociadas al alcohol, enfermedad del hígado graso no alcohólico, hepatitis viral y cáncer de hígado (Sun et al., 2023).

Por otro lado, los organoides cerebrales en particular (Figura 2), han demostrado también ser prometedores en el campo de la neurociencia (Smirnova y Hartung, 2024), ya que permiten estudiar el cerebro humano, un órgano muy inaccesible, sin necesidad de recurrir a pruebas invasivas o modelos animales que no siempre replican con precisión las condiciones humanas. Los organoides cerebrales pueden llegar a tener una arquitectura que refleja etapas tempranas del desarrollo neurológico, incluyendo zonas progenitoras y capas corticales rudimentarias con múltiples tipos de neuronas, sinapsis y mielinización. Se han desarrollado organoides cerebrales para investigar infecciones virales neurotrópicas, como el virus del Zika, trastornos neurológicos como el trastorno del espectro autista, Alzheimer o Parkinson (Fan et al., 2021; Chen et al., 2018) y trastornos del neurodesarrollo (Aili et al, 2024). Los organoides de tumores, como los gliomas se están utilizando también para estudiar la biología tumoral y las respuestas a diferentes fármacos.

Un abanico de aplicaciones

A medida que la tecnología avanza, los organoides podrían ser clave para la implementación de una medicina personalizada. Uno de los usos más prometedores es el desarrollo de tratamientos personalizados. Al crear organoides a partir de las células de un paciente, se podría probar cómo responde su tejido específico a diferentes medicamentos o terapias, lo que ayuda a seleccionar el tratamiento más efectivo y menos tóxico, evitando los riesgos y efectos secundarios antes de que el paciente reciba el tratamiento.

Esto puede tener gran repercusión en áreas como el cáncer o en las enfermedades raras y trastornos genéticos, donde la respuesta a los medicamentos puede variar ampliamente entre los pacientes. Así, los organoides pueden mostrar cómo responderá el paciente al fármaco antes de iniciarse ensayos clínicos. Concretamente, para enfermedades raras, donde a menudo hay pocos pacientes y limitados modelos animales que repliquen la enfermedad, los organoides derivados de pacientes permiten estudiar las características únicas de la enfermedad y probar nuevas terapias en el laboratorio, sin la necesidad de un gran número de participantes.

Los organoides ofrecen también un gran potencial en el campo de la regeneración de tejidos y podrían ser clave en el futuro de los trasplantes personalizados. Aunque actualmente los organoides no son lo suficientemente grandes ni complejos para sustituir órganos completos, los avances en biotecnología han acercado la posibilidad de utilizarlos para reparar tejidos dañados.

Una mirada al futuro de los organoides

En un intento para crear modelos de organoides multicelulares más complejos que imiten mejor la biología humana, se están desarrollando co-cultivos de organoides, donde se combinan dos o más tipos de organoides. Esto puede implicar, por ejemplo, co-cultivar organoides de diferentes tipos de tejidos o incluir diferentes tipos de células en el mismo organoide para que interactúen de manera natural. Por ejemplo, combinando organoides de intestino y neuronas para estudiar cómo la microbiota intestinal podría influir en el sistema nervioso (Llorente et al, 2024), o la combinación de células inmunitarias con organoides de diferentes tejidos. El co-cultivo de organoides con células inmunes o fibroblastos permite la investigación del microambiente tumoral y las interacciones moleculares entre diferentes tipos de células (Zahmatkesh et al, 2021). La incorporación de células de apoyo, como células endoteliales y estromales, en sistemas de co-cultivo mejora el ensamblaje, la vascularización y la maduración de organoides. Estos avances en la metodología de co-cultivo de organoides ofrecen vías prometedoras para estudiar procesos biológicos complejos y desarrollar estrategias terapéuticas más efectivas.

La integración de organoides con tecnologías emergentes como la edición genética y los sistemas de órganos en chip (organ-on-a-chip) está ampliando las posibles aplicaciones (Yu et al., 2021). A pesar de que actualmente existen limitaciones, los avances en la tecnología de organoides, junto con técnicas como la bioimpresión 3D y la nanotecnología, están acercando la posibilidad de utilizar organoides y tejidos producidos mediante bioingeniería para el trasplante y regeneración de órganos completos. El campo está avanzando rápidamente, y es posible que en un futuro cercano veamos aplicaciones prácticas en medicina regenerativa y trasplantes personalizados.

En el futuro, algunas estrategias emergentes pretenden combinar organoides de cerebro con sistemas de inteligencia artificial para generar aprendizaje y memoria, con el objetivo de modelar la conciencia y permitir aplicaciones de computación biológica, y ya se están realizando esfuerzos en este sentido (Smirnova y Hartung, 2024). 

A pesar de su potencial, la tecnología de organoides todavía se encuentra en sus primeras etapas y se necesita más investigación para aprovechar plenamente sus capacidades.

Referencias

• Artegiani B, Clevers H. Use and application of 3D-organoid technology. Hum Mol Genet. 2018 Aug 1;27(R2):R99-R107. doi: 10.1093/hmg/ddy187.
• Mishra I, Gupta K, Mishra R, Chaudhary K, Sharma V. An Exploration of Organoid Technology: Present Advancements, Applications, and Obstacles. Curr Pharm Biotechnol. 2024;25(8):1000-1020. doi: 10.2174/0113892010273024230925075231.
• Yang S, Hu H, Kung H, Zou R, Dai Y, Hu Y, Wang T, Lv T, Yu J, Li F. Organoids: The current status and biomedical applications. MedComm (2020). 2023 May 17;4(3):e274. doi: 10.1002/mco2.274.
• Smirnova L, Hartung T. The Promise and Potential of Brain Organoids. Adv Healthc Mater. 2024 Aug;13(21):e2302745. doi: 10.1002/adhm.202302745.
• Gómez-Mariano G, Matamala N, Martínez S, Justo I, Marcacuzco A, Jimenez C, Monzón S, Cuesta I, Garfia C, Martínez MT, Huch M, Pérez de Castro I, Posada M, Janciauskiene S, Martínez-Delgado B. Liver organoids reproduce alpha-1 antitrypsin deficiency-related liver disease. Hepatol Int. 2020 Jan;14(1):127-137. doi: 10.1007/s12072-019-10007-y.
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• Chen HI, Song H, Ming GL. Applications of Human Brain Organoids to Clinical Problems. Dev Dyn. 2019 Jan;248(1):53-64. doi: 10.1002/dvdy.24662.
• Aili Y, Maimaitiming N, Wang Z, Wang Y. Brain organoids: A new tool for modelling of neurodevelopmental disorders. J Cell Mol Med. 2024 Sep;28(17):e18560. doi: 10.1111/jcmm.18560.
• Llorente C. The Imperative for Innovative Enteric Nervous System-Intestinal Organoid Co-Culture Models: Transforming GI Disease Modeling and Treatment. Cells. 2024 May 10;13(10):820. doi: 10.3390/cells13100820.
• Zahmatkesh E, Khoshdel-Rad N, Mirzaei H, Shpichka A, Timashev P, Mahmoudi T, Vosough M. Evolution of organoid technology: Lessons learnt in Co-Culture systems from developmental biology. Dev Biol. 2021 Jul;475:37-53. doi: 10.1016/j.ydbio.2021.03.001.

Cortesía de Muy Interesante

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