Cada vez que nuestro cuerpo se regenera, desde la piel que se renueva hasta una herida que cicatriza, ocurre un fenómeno microscópico asombroso: las células se dividen. Y para hacerlo, deben empaquetar cuidadosamente más de dos metros de ADN en estructuras compactas llamadas cromosomas. Durante décadas, la gran incógnita ha sido cómo sucede exactamente ese proceso. Ahora, por primera vez, un grupo de científicos ha conseguido observarlo con imágenes en directo y altísima resolución. Lo han hecho gracias a un innovador método que les permitió ver, paso a paso, cómo el ADN se pliega, se organiza y se convierte en cromosomas justo antes de que una célula se divida.
El hallazgo fue publicado en dos estudios recientes liderados por el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL). El primero, en la revista Cell, muestra cómo se forma la arquitectura de los cromosomas durante la mitosis. El segundo, en Journal of Cell Biology, se centra en cómo esa organización cambia cuando la célula vuelve a su estado de reposo. Ambos trabajos revelan un mecanismo común basado en la formación de bucles de ADN, una estrategia que la célula usa para comprimir y ordenar su material genético. Este descubrimiento no solo resuelve un viejo enigma de la biología, sino que también puede abrir nuevas vías para entender enfermedades como el cáncer.
Cómo se organiza el ADN en estructuras funcionales
El ADN humano es una molécula larguísima. Si lo estiráramos, mediría cerca de dos metros por célula. Pero dentro del núcleo celular, todo ese material genético debe ser cuidadosamente empaquetado para que quepa sin enredos ni errores. Durante años, los científicos han sospechado que este empaquetado no es aleatorio, sino que sigue ciertas reglas estructurales. Una de ellas es la formación de bucles, una especie de “plegado controlado” que permite compactar el ADN sin dañarlo.
El equipo del EMBL ha confirmado esta hipótesis al observar directamente cómo se forman estos bucles. Utilizando una técnica que bautizaron como LoopTrace, pudieron ver cómo durante la división celular se crean grandes bucles de ADN, que luego se subdividen en bucles más pequeños. Estos bucles no solo se apilan, sino que además se repelen entre sí, lo que genera la forma característica de los cromosomas.
“Solo estas características nos permitieron reproducir la estructura nativa de los cromosomas mitóticos en nuestro modelo”, explica Kai Beckwith, uno de los autores principales del estudio. Esta observación se logró gracias a una combinación de imágenes en tiempo real, modelado computacional y un enfoque innovador que preserva la integridad del ADN durante el proceso.
El papel de las condensinas: máquinas de plegado molecular
La clave de este proceso son unas proteínas especializadas llamadas condensinas. Estas proteínas actúan como “máquinas de extrusión”, es decir, agarran el ADN y lo empujan para formar bucles. Hay dos tipos principales: condensina I y condensina II. Cada una actúa en un momento distinto del proceso celular.
Condensina II empieza su trabajo durante la profase, la primera etapa de la mitosis. Se encarga de formar los bucles grandes y estables. Luego entra en acción condensina I, que actúa durante la prometafase, cuando el núcleo ya se ha desintegrado y el ADN está más accesible. Esta segunda proteína forma bucles más pequeños dentro de los grandes, creando una estructura jerárquica y altamente organizada.
Tal como señala el artículo de Cell, “la arquitectura de bucles anidados, formada por la acción secuencial de dos condensinas, es suficiente para generar la forma de los cromosomas mitóticos”. Esta estructura no es un simple apilamiento, sino una organización tridimensional que permite que los cromosomas sean compactos, resistentes y perfectamente funcionales para su distribución entre las células hijas.
Del cromosoma mitótico al ADN en reposo: el papel de las cohesinas
Una vez que la célula ha terminado de dividirse, no basta con repartir el ADN. También es necesario que vuelva a su forma funcional para que los genes puedan expresarse con normalidad. Aquí entra en juego otro grupo de proteínas llamadas cohesinas. Estas también forman bucles de ADN, pero lo hacen de manera diferente a las condensinas.
El segundo estudio, publicado en Journal of Cell Biology, demuestra que tras la mitosis, las cohesinas reconstruyen la arquitectura del genoma de forma gradual. En las primeras dos horas después de la división, la célula reemplaza las condensinas por cohesinas, que van organizando el ADN en dominios funcionales conocidos como TADs (dominios topológicamente asociados).
“Nuestra cartografía cuantitativa en células individuales muestra que la arquitectura en bucles anidados jerárquicamente se mantiene también en la fase de reposo, pero con menos compactación”, escriben los autores en el artículo. Lo interesante es que las cohesinas, a diferencia de las condensinas, no solapan sus bucles, lo que permite una estructura más abierta, ideal para la actividad genética.
Una técnica revolucionaria: LoopTrace
Ver directamente cómo se forma un cromosoma en el interior de una célula no es sencillo. La mayoría de los métodos de visualización del ADN implican tratamientos agresivos que dañan o alteran la estructura natural del material genético. Para superar esta limitación, el equipo de EMBL desarrolló LoopTrace, una técnica que permite ver el ADN a nivel nanométrico sin desestabilizarlo.
La clave de LoopTrace está en usar sondas que se unen a zonas específicas del ADN y emiten fluorescencia. Gracias a un sistema automatizado, los científicos pudieron seguir cómo se organizan los bucles en 3D, tanto en células vivas como en muestras fijadas. Esto les permitió crear mapas espaciales detallados del ADN en distintas fases del ciclo celular.
Con esta técnica, también observaron cómo las cohesinas van siendo importadas al núcleo una vez que termina la mitosis. Cohesina-STAG1 entra primero, junto con una proteína reguladora llamada CTCF, y juntas forman los primeros bucles funcionales. Cohesina-STAG2 entra más tarde y contribuye a añadir niveles adicionales de plegado y compactación.
Implicaciones para la biología y la medicina
Este descubrimiento tiene un gran impacto en la biología celular, pero también abre nuevas líneas de investigación biomédica. Muchos errores durante la compactación del ADN pueden llevar a fallos en la división celular, lo que está relacionado con enfermedades graves como el cáncer o trastornos del desarrollo. Comprender este proceso en detalle podría ayudar a desarrollar terapias dirigidas para corregir fallos en el empaquetado del ADN.
De hecho, el estudio señala que “la arquitectura en bucles anidados está relacionada con la capacidad de la célula para heredar fielmente el genoma”, una función crucial para evitar mutaciones. Además, mutaciones en las proteínas condensina y cohesina están ya asociadas a síndromes poco frecuentes como las “condensinopatías” y ciertas formas de cáncer.
La comprensión cuantitativa del número de complejos de condensina y cohesina por megabase de ADN, su duración de unión, y la interacción con factores reguladores como CTCF aporta un nivel de detalle sin precedentes. Esta información también servirá para refinar modelos computacionales sobre la organización del genoma humano, fundamentales en biología sintética y medicina personalizada.
Hacia un mapa completo del plegado del genoma
La investigación no se detiene aquí. El equipo de Jan Ellenberg ha recibido financiación europea para seguir explorando cómo se pliega el genoma durante todo el ciclo celular. El objetivo es entender cómo la célula decide cuándo y dónde formar bucles, cómo se regula esta arquitectura y qué pasa cuando algo falla.
“Este trabajo marca un hito en nuestra comprensión de cómo la célula empaqueta los cromosomas para su correcta segregación”, concluye Ellenberg en el artículo publicado en Cell. A largo plazo, esta línea de investigación podría ayudar a anticipar y prevenir errores genéticos, algo especialmente relevante en enfermedades donde el genoma pierde su estructura normal.
Gracias a tecnologías como LoopTrace y a modelos precisos de cómo se comportan las proteínas estructurales del ADN, nos estamos acercando a una visión completa de cómo el genoma no solo codifica información, sino que también se organiza físicamente para funcionar. El núcleo celular ya no es una caja negra: poco a poco, vamos encendiendo la luz.
Referencias
- Kai S. Beckwith, Andreas Brunner, Jan Ellenberg. Nanoscale DNA tracing reveals the self-organization mechanism of mitotic chromosomes. Cell. 24 de marzo de 2025. DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.028.
- Andreas Brunner, Natalia Rosalía Morero, Wanlu Zhang, M. Julius Hossain, Marko Lampe, Hannah Pflaumer, Aliaksandr Halavatyi, Jan-Michael Peters, Kai S. Beckwith, Jan Ellenberg. Quantitative imaging of loop extruders rebuilding interphase genome architecture after mitosis. Journal of Cell Biology. 9 de enero de 2025. DOI: 10.1083/jcb.202405169.
Cortesía de Muy Interesante
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