El dolor neuropático, una condición debilitante que surge por lesión en los nervios, no afecta por igual a hombres y mujeres. A pesar de que las mujeres representan la mayoría de los casos, durante décadas la investigación se ha centrado en modelos masculinos, dejando sin respuestas a millones de pacientes.
Un estudio publicado en Neuron en 2025 por investigadores de la Universidad de Calgary revela que el dolor en hombres y mujeres responde a rutas biológicas distintas, activadas por la misma proteína: pannexina-1 (Panx1).
Este descubrimiento no solo ayuda a comprender por qué los tratamientos actuales funcionan mejor en hombres que en mujeres, sino que abre la puerta a terapias personalizadas. Además, estudios complementarios advierten que las diferencias en la percepción del dolor tienen un componente genético, inmunológico y social que ha sido históricamente ignorado.
Comprender cómo se comporta el dolor según el sexo biológico es esencial para una medicina más equitativa y eficaz.
Pannexina-1: una puerta molecular con dos salidas distintas
La proteína Panx1 actúa como un canal celular que regula la liberación de señales inflamatorias. En este estudio, los investigadores demostraron que, tras una lesión nerviosa, Panx1 desencadena dos respuestas inmunitarias diferentes según el sexo.
En los roedores machos, Panx1 activa a las microglías de la médula espinal —las células inmunitarias del sistema nervioso central— para liberar un factor proinflamatorio llamado VEGF-A, que induce sensibilidad al dolor. Bloquear esta vía redujo el dolor solo en los machos, lo que sugiere que esta respuesta es específica de ese sexo.
En las hembras, en cambio, Panx1 actúa sobre los linfocitos T CD8+, un tipo de célula inmunitaria que libera la hormona leptina. Esta molécula, más conocida por su papel en el metabolismo, se reveló aquí como una clave en la generación del dolor neuropático femenino. Neutralizar la leptina o inhibir Panx1 en estas células eliminó los síntomas en ratonas.
La misma proteína, Panx1, provoca dolor a través de rutas biológicas completamente distintas.
Leptina y VEGF: dos señales proinflamatorias con efectos distintos
VEGF y leptina son mediadores inmunitarios con funciones muy diferentes. En este estudio, VEGF-A fue el principal responsable del dolor en los machos, mientras que en las hembras fue la leptina la que intensificó la alodinia, es decir, la percepción dolorosa de estímulos suaves.
Para confirmar esta diferencia, el equipo realizó transferencias celulares cruzadas: al inyectar microglía activada de macho a hembra, y linfocitos T CD8+ activados de hembra a macho, ambos desarrollaron dolor. Esto demostró que las células inmunitarias específicas inducen dolor en cualquier cuerpo, independientemente del sexo del receptor.
Además, al eliminar Panx1 de forma selectiva en microglía, los machos dejaron de sentir dolor tras una lesión nerviosa. Pero este efecto no ocurrió en las hembras, en quienes solo la inhibición de leptina o Panx1 en linfocitos T CD8+ redujo la alodinia.
Hombres y mujeres responden a estímulos inmunitarios distintos, lo que exige tratamientos específicos para lograr eficacia.
Nuevas terapias: un enfoque personalizado para el dolor neuropático
Los tratamientos actuales para el dolor neuropático —antidepresivos, anticonvulsivos u opioides— presentan mayor efectividad en hombres y más efectos adversos en mujeres. El hallazgo de rutas específicas mediadas por Panx1, leptina y VEGF ofrece alternativas terapéuticas mucho más precisas.
Por ejemplo, bloqueadores de VEGF podrían funcionar mejor en hombres, mientras que inhibidores de leptina beneficiarían a mujeres, especialmente en enfermedades como la fibromialgia. Además, Panx1 se perfila como un objetivo farmacológico transversal, útil para ambos sexos al intervenir desde el origen de la señal dolorosa.
Este cambio de paradigma plantea una revolución en el tratamiento del dolor. Deja atrás el modelo “neutro” y promueve medicinas dirigidas según el sexo biológico y celular.
El futuro del manejo del dolor pasa por comprender cómo responde cada cuerpo a nivel inmunitario.
El sesgo de género en la investigación del dolor
Durante décadas, las investigaciones médicas han excluido a las mujeres de los ensayos clínicos, y también a hembras en modelos animales. Esta omisión ha contribuido a subestimar o malinterpretar el dolor femenino, perpetuando mitos como el de la “histeria” y alimentando diagnósticos erróneos.
Por ejemplo, enfermedades como la endometriosis o la fibromialgia tardan entre 7 y 10 años en ser diagnosticadas, a pesar de su alta prevalencia en mujeres. Estudios recientes revelan que las mujeres reciben menos atención médica en urgencias por dolor torácico y requieren mayores dosis de opioides para lograr alivio similar al de los hombres.
Biología, hormonas y dolor: el papel del sexo en la percepción nociceptiva
Las diferencias en el procesamiento del dolor van más allá de las células inmunitarias. Diversas investigaciones apuntan a que las hormonas sexuales, como los estrógenos y la testosterona, modulan la sensibilidad al dolor desde edades tempranas. Por ejemplo, niños con niveles altos de testosterona reportan menor intensidad de dolor al año siguiente.
Además, el sistema opioide endógeno, que regula el estrés y el dolor, funciona de manera distinta en cada sexo. Por eso, las mujeres suelen necesitar un 30% más de morfina para obtener el mismo efecto analgésico. Sin embargo, el impacto a largo plazo de estos fármacos en la salud femenina aún no está bien estudiado.
Incluso en ensayos controlados con estímulos térmicos o mecánicos, las mujeres reportan niveles más altos de dolor que los hombres, pese a recibir la misma intensidad de estímulo.
Las diferencias hormonales, genéticas e inmunitarias explican en parte por qué el dolor no se siente igual en todos los cuerpos.
Factores psicosociales: cómo el entorno y la cultura influyen en el dolor
El dolor no es solo una experiencia fisiológica. Estudios en psicología y sociología muestran que las experiencias de vida, el estrés crónico, los roles de género y la discriminación social amplifican la percepción del dolor, especialmente en mujeres.
Las mujeres tienden a buscar más apoyo social y emplear estrategias de afrontamiento emocionales, mientras que los hombres suelen recurrir a la distracción o evitación. Estas diferencias modifican la forma en que se enfrenta el dolor crónico y sus consecuencias en salud mental.
Comprender el dolor en su totalidad implica reconocer también el contexto en el que se experimenta.
Una medicina del dolor más justa y efectiva
El estudio sobre Panx1 en microglía y linfocitos T demuestra que el dolor neuropático no puede tratarse de forma uniforme. Hombres y mujeres activan circuitos celulares distintos para procesar el dolor, lo que requiere estrategias terapéuticas diferenciadas y basadas en evidencia.
A la luz de estos hallazgos, la medicina del futuro debe dejar atrás los enfoques genéricos y apostar por una visión de precisión, sensible al sexo biológico y a las condiciones sociales.
El conocimiento de las diferencias inmunitarias y hormonales en el dolor crónico abre nuevas rutas para aliviar el sufrimiento con equidad.
Referencias
- Fan Y, Demes G, Trang T, et al. Divergent sex-specific pannexin-1 mechanisms in microglia and T cells underlie neuropathic pain. Neuron. (2025). doi:10.1016/j.neuron.2025.03.001.
Cortesía de Muy Interesante
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